Феодальный период
Несмотря на отсутствие письменных источников, напрямую упоминавших судьбу Нижнего Новгорода при нападении монголо-татарского войска на Русь, маловероятно, чтобы город не был разрушен. В феврале 1238 года «Городец и его округа подверглись нападению одного из самостоятельно действовавших отрядов, рассыпавшихся по территории Владимирского великого княжества после взятия столицы». Скорее всего, молодой Нижний Новгород совсем не имел сколько-нибудь значимой силы для обороны. По другой версии у города был сторожевой полк под руководством воеводы Еремея Глебовича, который участвовал в сражении под Коломной и был уничтожен.
На короткий отрезок времени в Нижнем Новгороде была установлена «вечевая республика» по типу Новгорода Великого.
В последней трети XIII века из состава Суздальского княжества выделилось Городецкое княжество, в подчинении которого находился и Нижний Новгород. Князем стал Андрей Александрович — третий сын Александра Невского. Княжество просуществовало недолго, в начале XIV века составлявшие его города отошли в подчинение Владимирскому великому князю.
В 1311 году противник владимирского великого князя Михаила Ярославича в борьбе за великокняжеский трон, московский князь Юрий Даниилович, захватил Нижний Новгород, где посадил на княжение своего брата Бориса. После смерти Бориса Даниловича (1320) на короткий период времени Нижний Новгород вновь оказался в подчинении великого княжества Владимирского. После того, как тверской князь Александр Михайлович, находящийся на великокняжеском престоле, поддержал восстание против ордынцев в Твери, хан Узбек призвал московского князя Ивана Калиту разорить Тверское княжество. К ним присоединился суздальский князь Александр Васильевич. После победы хан Узбек разделил великокняжеские владения, большую часть отдав московскому князю. Часть земель, включая бывшее Городецкое княжество, досталась Александру Васильевичу, а после его смерти в 1331 году — великому князю московскому Ивану Калите, который управлял им при помощи наместников.
Столица Нижегородско-Суздальского Великого княжества
В 1341 году после смерти Ивана Калиты хан Узбек разделил основные территории Северо-Восточной Руси. Часть, включавшая Нижний Новгород, Городец и Унжу, перешла во владение суздальского князя Константина Васильевича. Образовалось самостоятельное княжество, получившее название Нижегородско-Суздальского, которое занимало обширную территорию. На востоке его граница проходила по реке Суре, на юго-востоке и юге — по рекам Пьяна и Серёжа. На западе граница шла по правобережью Оки до Мурома, далее через низовья Клязьмы, включая в себя Суздаль и Шую. На севере границы княжества пересекали нижние течения рек Унжи, Ветлуги и Керженца. Основным опорным пунктом на востоке была крепость Курмыш, основанная в 1372 году. Вдоль границы стояли небольшие крепости-острожки, в которых жили пограничники. Остатки таких крепостей обнаружены по реке Пьяна в Бутурлинском и Сергачском районах.
В 1377 году ордынцы напали на Нижний Новгород. В битве при реке Пьяна русское войско потерпело тяжелое поражение от ордынского царевича Арапши. Дмитрий Константинович Суздальский, оставшийся без войск, бежал в Суздаль, нижегородцы — в соседний Городец. 5 августа 1377 года ордынские войска вошли в Нижний Новгород. Город был сожжён. Ещё через год, 24 июля 1378 года город был захвачен повторно.
После Куликовской битвы ордынский хан Тохтамыш, в 1382 с большим войском пошёл к Москве. При приближении татарского войска к Нижнему Новгороду, князь Дмитрий Константинович, желая спасти свою землю от разорения, послал к нему своих сыновей Василия и Семёна, которые поехали с войском и уговорили Москву сдаться.
Пограничный пост Русского государства
В 1392 году сын Дмитрия Донского, внук (по матери) Дмитрия Суздальского, московский князь Василий I, получил ярлык на Нижегородское княжество и захватил Нижний Новгород. Окончательное присоединение Суздальско-Нижегородского княжества к владениям Москвы произошло в конце 1440-х годов.
В 1408 году город был опустошён во время вторжения темника Золотой Орды Едигея, в 1445 году взят войсками казанского хана Улу Мухаммеда.
При Иване III и Василии III город играет роль сторожевого поста, имеет постоянное войско и является местом сбора при походах на Казанское ханство. В это же время строится каменный кремль взамен существующего деревянного.
В сентябре 1505 года под стенами Нижегородского кремля (в тот момент недостроенного) силами нижегородского гарнизона под руководством воеводы Хабара Симского было отражено нашествие ногайцев и казанских татар под предводительствомказанского хана Мухаммед-Амина. Войско нападавших имело 40 000 казанцев и 20 000 ногайцев. Предводитель ногайцев,шурин Мухаммеда-Амина, был убит пушечным ядром, пущенным Федей Литвичем, после чего между ногайцами и татарами произошла резня и хан был вынужден снять осаду.
После похода Василия III на Казань в 1523 году основывается город Василь на реке Суре (ныне Васильсурск), к которому переходят пограничные обязанности, а с покорением Казани Иваном IV сторожевая роль Нижнего Новгорода становится незначительной.
В Смутное время несмотря на то, что вся страна охвачена вольницей, Нижний Новгород единственный наряду с Троице Сергиевой Лаврой продолжает оказывать поддержку Москве. В итоге, решающую роль в освобождении от польских интервентов играет Нижегородское ополчение под предводительством нижегородцев Кузьмы Минина и князя Дмитрия Пожарского.
В XVII веке церковный раскол, произошедший в православной церкви при патриархе Никоне приводит к тому, что в окрестностях Нижнего Новгорода, а особенно, на реке Керженце, образуются многочисленные поселения староверцев. Для искоренения раскола в Нижнем в 1672 году основывается митрополитство. Первым митрополитом нижегородским и алатырским назначается архимандрит владимирского рождественского монастыря Филарет. Митрополитская кафедра просуществовала в Нижнем вплоть до 1719 года.